2025年版中国药典药用辅料修订解析·上篇

本文以2025年版中国药典药用辅料标准公示稿为基础，对其内容展开解析。

基于药用辅料与制剂关联审评的管理理念

这一理念是指在药品审评审批过程中，将药用辅料（如填充剂、粘合剂等）视为制剂的一部分，强调辅料的质量、性能和安全性直接影响最终药品的质量和安全性。通过将辅料与制剂进行关联审评，确保辅料的使用符合相关法规要求，保障药品质量与安全。

参考ICH Q3C和Q3D

ICH的Q系列指南是全球药品注册领域的重要指导文件。ICH Q3C主要关注残留溶剂，规定了有机溶剂残留量的控制标准。ICH Q3D则关注元素杂质，规定了药品中可能存在的金属元素残留量的控制限值。

在制定药用辅料控制原则时，需要参考这两个指南，确保辅料中的残留溶剂和元素杂质控制在安全范围内。

新增企业对药用辅料控制的总原则

除了考虑残留溶剂和元素杂质外，还应重视辅料的微生物控制，包括细菌含量、内毒素（热原）水平等。企业应建立全面的质量管理体系，对辅料生产和使用过程中的微生物污染风险进行评估和控制。

对于辅料中可能引入的内毒素或热原，也应有相应的检测和控制措施，以降低注射剂等无菌制剂的风险。

残留溶剂

风险评估

残留溶剂的风险评估应基于经过验证且有效控制的生产工艺，并结合充分的验证数据。这包括对各种溶剂的毒理学特性、潜在摄入量及其对患者健康的潜在影响进行全面评估。

• 毒性数据：通过文献检索和实验数据，确定溶剂的急性毒性、慢性毒性、遗传毒性和致癌性。
• 暴露评估：计算患者每日可能摄入的溶剂量，并与每日允许暴露量（PDE）进行比较。
• 工艺控制：评估生产工艺的有效性，确保溶剂的去除达到预期水平。

控制标准

残留溶剂的控制标准应参照ICH Q3C指南中的限值标准。

• 第一类：避免使用的溶剂，因其具有较高的毒性或致癌性。
• 第二类：限制使用的溶剂，其毒性较低但需要严格控制。
• 第三类：低毒性的溶剂，通常不需要特别严格的控制，但仍需监测。控制标准还应考虑每日允许暴露量（PDE），以确保患者的用药安全。

分析方法

检测残留溶剂应采用适宜且经过验证的分析方法，如气相色谱法（GC）或高效液相色谱法（HPLC）。这些方法需要具备足够的灵敏度、选择性和准确度，以确保能够可靠地检测到痕量的残留溶剂。

• 灵敏度：方法的检出限应低于ICH Q3C指南中规定的限值。
• 选择性：方法应能够区分目标溶剂和其他干扰物质。
• 准确度：通过回收率实验和重复性实验，验证方法的准确性和重现性。

变更管理

当药用辅料的生产工艺或原料发生变更时，需要对残留溶剂进行必要的再评估。

• 工艺优化：重新优化生产工艺，以减少溶剂的残留量。
• 方法更新：更新残留溶剂的检测方法，确保其仍能满足新的生产工艺要求。
• 频率调整：根据变更后的情况，调整残留溶剂的检测频率，以确保持续符合ICH Q3C指南的要求。

元素杂质

在药用辅料中的元素杂质研究中，企业应严格遵循国际协调会议（ICH）发布的Q3D指导原则。该原则详细规定了对潜在有毒元素杂质（如砷、镉、铅和汞等重金属）的风险评估方法。这些重金属可能通过多种途径进入药品，威胁患者健康。因此，全面而细致的风险评估是确保药品安全性的关键步骤。

风险评估的必要性与方

法

风险评估需基于充分的数据支持，包括供应商提供的质量文件和独立第三方实验室的检测报告。这些信息对于识别潜在污染源至关重要，并为制定有效的防控策略提供科学依据。此外，生产工艺的有效性也是评估的重要方面。通过对生产流程各环节的审查，可以发现并解决可能导致元素杂质积累的问题点，从而减少或消除此类物质的存在。

分析技术的选择与应

用

准确测定药用辅料中的元素杂质含量需要采用先进的分析技术。常用的两种方法是原子吸收光谱法（AAS）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）。AAS适用于单个或少数几个特定元素的快速筛查；ICP-MS则以其高灵敏度、宽动态范围及多元素同时检测能力，在复杂基质样品分析中表现出显著优势。无论选择哪种技术，都必须经过严格的验证程序，确保其准确性与重现性符合相关标准要求。

工艺变更后的再评

估

当药用辅料的生产工艺或配方发生变化时，原有的风险评估结论可能不再适用。企业应及时启动新一轮的风险评估，并根据最新结果调整控制措施。这不仅有助于维持产品质量的一致性，也是遵守法规义务的表现。

持续改进与合规性维

护

企业应建立一套完善的机制，定期回顾并更新现有的元素杂质管理策略。随着科学技术的进步和监管政策的变化，持续优化现有体系成为保持竞争力的关键因素之一。通过这种方式，企业可以及时应对新出现的安全挑战，更好地满足日益严格的行业规范要求，最终实现长期稳定发展的同时保障公众健康权益。